MethylGene Inc.
TSX : MYG

MethylGene Inc.

10 déc. 2007 14h45 HE

MethylGene: Des données cliniques favorables issues d'une étude sur les effets de l'administration conjointe du MGCD0103 et de Vidaza® dans le traitement du syndrome myélodysplasique ...

... et de la leucémie myélogène aiguë ont été présentées par MethylGene et Pharmion lors de la 49e assemblée annuelle de l'American Society of Hematology (ASH) - La dose de MGCD0103 recommandée pour la phase II de l'étude s'élève à 90 mg - Obtention d'une réponse clinique chez 53 % des patients ayant reçu la dose de 90 mg - Réduction de 66 % du risque de décès chez les répondants, par comparaison avec les non-répondants

ATLANTA, GEORGIA--(Marketwire - 10 déc. 2007) - MethylGene Inc. (TSX:MYG) et Pharmion (NASDAQ:PHRM) ont annoncé aujourd'hui des données évolutives provenant d'une étude de phases I/II sur les effets de l'administration conjointe du MGCD0103 - un nouvel inhibiteur isosélectif d'histone désacétylases (HDAC) - et de Vidaza® (azacitidine pour injection) dans le traitement de patients souffrant de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myélogène aiguë (LMA). L'utilisation d'une dose de 90 mg a produit un taux de réponses de 53 % (n égal 19) avec un temps de réponse médian de moins de deux mois. Les résultats globaux indiquent un taux de réponses de 36 % dans l'ensemble des patients évalués ayant reçu l'une ou l'autre des doses utilisées dans cette étude de phases I/II (n égal 52 patients évaluables). Ces données ont été communiquées aujourd'hui sous forme de présentation orale à la 49e Assemblée annuelle avec exposition de l'American Society of Hematology (ASH) à Atlanta.

"Comme d'autres que nous avons menées antérieurement, cette étude clinique rend elle aussi compte la fonctionnalité potentielle du MGCD0103 employé seul ou en association avec d'autres agents. Les résultats de cette étude, de poursuivre Donald F. Corcoran, président et chef de la direction de MethylGene, constituent l'assise sur laquelle s'appuie l'étude randomisée à trois groupes que nous prévoyons entreprendre avec le MGCD0103 et Vidaza auprès de patients souffrant de SMD ou de LMA."

"Cette étude illustre les progrès accomplis par Pharmion dans la poursuite de la mise au point clinique de ces traitements du SMD et de la LMA et, d'ajouter Patrick J. Mahaffy, président et chef de la direction de Pharmion, elle renforce notre position en tant que de chef de file en matière de traitements épigénétiques. A eux deux, Vidaza et le MGCD0103 témoignent éloquemment du portfolio hautement complémentaire de Pharmion en matière d'hématologie et d'oncologie cliniques."

L'étude nº 005 intitulée "Phase I/II study of MGCD0103, an oral isotype-selective histone deacetylase (HDAC) inhibitor, in combination with 5-azacitidine in myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML)" (résumé nº 444) a fait l'objet d'une présentation orale par le Dr Guillermo Garcia-Manero, M.D., chercheur principal, professeur adjoint de médecine et chef de la section syndrome myélodysplasique au MD Anderson Cancer Center.

Vidaza a été administré selon le schéma posologique approuvé (75 mg/m2 s.c. qd pendant les 7 premiers jours d'un cycle de 28) à des patients souffrant de SMD ou encore de LMA réfractaire ou récidivante, ainsi qu'à des patients souffrant de LMA n'ayant jamais été traités. Le MGCD0103 a été ajouté à ce schéma thérapeutique cinq jours après le début de ce traitement, à raison de trois doses par semaine par voie orale.

Sur les 52 patients évaluables ayant reçu l'une ou l'autre dose au cours de l'étude (LMA, n égal 43 ; SMD, n égal 9), 36 % (19 patients) ont présenté une réponse objective au traitement combiné (8 réponses complètes (RC), 10 réponses partielles avec rétablissement incomplet de la numération globulaire périphérique (RCi) et une réponse partielle (RP)). Parmi les 19 patients à avoir reçu le MGCD0103 à la dose de 90 mg, 10 sujets (53 %) ont présenté une réponse au traitement. Sur les 52 patients évaluables, 71 % avaient déjà reçu un traitement. Fait particulier à noter, une analyse de la survie globale a révélé que par comparaison avec les patients n'ayant pas répondu au traitement, les répondants bénéficiaient, eux, d'une réduction de 66 % du risque de décès.

Fatigue et effets gastro-intestinaux (p. ex., nausées, vomissements, anorexie, diarrhée, déshydratation) constituent les manifestations toxiques non hématologiques de grade 3 ou 4 observées le plus fréquemment au cours de l'étude. La dose de MGCD0103 recommandée pour la phase II de l'étude a été évaluée à 90 mg.

L'administration de Vidaza n'a pas eu d'incidence sur la pharmacocinétique du MGCD0103 et, réciproquement, la coadministration du MGCD0103 n'a pas modifié celle de Vidaza. L'administration du traitement combiné a entraîné une diminution substantielle de l'activité des HDAC dans les cellules mononucléées du sang périphérique chez la majorité des patients.

En résumé, ces résultats justifient la planification, par nos partenaires, d'une étude randomisée à trois groupes de plus grande envergure destinée à tester l'efficacité du traitement combiné MGCD0103-Vidaza.

A propos du MGCD0103

Le MGCD0103 est un inhibiteur d'HDAC isosélectif actif par voie orale qui fait actuellement l'objet de trois études cliniques de phases I/II dans lesquelles il est administré en association avec Vidaza® pour le traitement des tumeurs hématologiques et avec Gemzar® et Taxotere® pour le traitement des tumeurs solides, et de quatre études de phase II, dans lesquelles il est administré seul pour le traitement des cancers du sang.

A propos de Vidaza

En mai 2004, Vidaza est devenu le premier agent approuvé par la FDA pour le traitement du syndrome myélodysplasique (SMD). Premier représentant d'une nouvelle classe de médicaments appelés "agents déméthylants", Vidaza a été approuvé par la FDA pour le traitement des cinq sous-types du SMD, à savoir l'anémie réfractaire (AR), l'anémie réfractaire sidéroblastique idiopathique (ARSI) - lorsque accompagnée de neutropénie ou de thrombocytopénie, ou lorsque nécessitant des transfusions -, l'anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB), l'anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-T) et la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC).

Agissant directement sur les cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse, la cytotoxicité de Vidaza serait à l'origine des effets antinéoplasiques de cet agent, de même que l'hypométhylation de l'ADN qu'il entraîne. La concentration de Vidaza nécessaire pour causer une inhibition maximale de l'ADN in vitro ne produit pas de suppression majeure de la synthèse de l'ADN. L'hypométhylation peut restaurer la fonction normale de gènes critiques pour la différenciation et la prolifération cellulaires. La cytotoxicité de Vidaza entraîne la mort des cellules en division rapide, y compris les cellules cancéreuses qui ne répondent plus aux mécanismes normaux contrôlant la croissance cellulaire. Les cellules non proliférantes sont relativement insensibles aux effets de Vidaza. L'administration IV de Vidaza a été approuvée en janvier 2007.

A propos des traitements épigénétiques

La méthylation de l'ADN et l'acétylation des histones sont les deux mécanismes de régulation épigénétique de l'expression des gènes les plus étudiés. Vidaza agit en s'opposant à l'hyperméthylation de l'ADN, ce qui permet aux gènes suppresseurs de tumeurs d'être exprimés de nouveau. Le MGCD0103 exerce ses effets épigénétiques en tant qu'inhibiteur isosélectif d'HDAC actif par voie orale. Ensemble, ces deux agents ont des effets synergiques qui induisent la réexpression des gènes suppresseurs de tumeurs et qui influencent favorablement l'évolution clinique du cancer. Pharmion croit fermement qu'en ciblant simultanément deux voies épigénétiques distinctes, soit la méthylation de l'ADN et la désacétylation des histones, ce traitement combiné peut soit augmenter la sensibilité des cellules cancéreuses vis-à-vis des traitements chimiothérapeutiques standard, soit produire de lui-même de puissants effets thérapeutiques.

A propos du syndrome myélodysplasique (SMD) et de la leucémie myélogène aiguë (LMA)

Les syndromes myélodysplasiques sont un ensemble de maladies graves et potentiellement mortelles dans lesquelles la moelle osseuse ne fonctionne pas normalement et produit par conséquent des cellules sanguines immatures ou anormales. La maladie débute lorsqu'un phénomène cause une anomalie du matériel génétique (chromosomes) de l'une des cellules souches produites dans la moelle osseuse. Par la suite, cette cellule souche engendre des cellules qui possèdent elles aussi ladite anomalie. Avec le temps, le nombre de cellules anormales augmente dans la moelle osseuse, si bien que ces dernières finissent par devenir plus nombreuses que les cellules sanguines saines. Or ces cellules anormales étant moins aptes à engendrer des globules fonctionnels, il en résulte une diminution de la numération globulaire (cytopénie).

Comme elles ne possèdent pas suffisamment de cellules sanguines normales - globules rouges, globules blancs et plaquettes -, les personnes qui souffrent de SMD sont exposées à toute une série de symptômes et complications, comme l'anémie, la faiblesse, la fatigue, l'infection et les hémorragies. Chez la plupart des patients, l'insuffisance médullaire entraîne le décès par suite d'hémorragies et d'infections, mais dans 40 % des cas, le SMD se transforme en leucémie myélogène aiguë (LMA). L'incidence de SMD est plus élevée chez les patients de plus de 60 ans.

D'après l'Aplastic Anemia and MDS International Foundation, environ 10 000 à 30 000 nouveaux cas de SMD sont diagnostiqués chaque année aux Etats-Unis. Toutefois, le SMD n'étant pas une maladie à déclaration obligatoire, l'incidence précise demeure difficile à évaluer.

Renseignements importants sur les risques associés à Vidaza

Vidaza est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament et au mannitol, ainsi que chez les patients qui ont une tumeur hépatique maligne avancée.

Les effets ayant été le plus observés dans les études cliniques à la suite de l'administration du produit par voie s.c. sont les suivants : nausées (70,5 %), anémie (69,5 %), thrombocytopénie (65,5 %), vomissements (54,1 %), pyrexie (51,8 %), leucopénie (48,2 %), diarrhée (36,4 %), fatigue (35,9 %), érythème au point d'injection (35,0 %), constipation (33,6 %), neutropénie (32,3 %) et ecchymoses (30,5 %). D'autres effets indésirables ont également été observés, entre autres : étourdissements (18,6 %), douleurs thoraciques (16,4 %), neutropénie fébrile (16,4 %), myalgie (15,9 %), réaction au point d'injection (13,6 %), aggravation de la fatigue (12,7 %) et malaises (10,9 %). Par voie i.v., les effets indésirables les plus fréquents ont été les pétéchies (45,8 %), les frissons (35,4 %), la faiblesse (35,4 %) et l'hypokaliémie (31,3 %).

Etant donné que le traitement par Vidaza est associé à la neutropénie et à la thrombocytopénie, un hémogramme complet peut être effectué pour surveiller la réponse du patient et les effets toxiques du traitement au besoin, mais avant chaque nouveau cycle, cette épreuve de laboratoire est impérative. Compte tenu des risques d'hépatotoxicité chez les patients qui souffrent d'insuffisance hépatique préexistante grave, Vidaza doit être utilisé avec prudence en présence d'hépatopathie. De plus, comme une fraction importante de Vidaza et de ses métabolites est excrétée par le rein, le risque de réactions toxiques peut être plus élevé chez les insuffisants rénaux. Finalement, le vieillissement étant associé à une diminution de la fonction rénale, il peut être utile de surveiller l'état de cette fonction chez les personnes âgés traitées par Vidaza.

Etant donné que Vidaza peut nuire au fotus, les femmes en âge de procréer devraient prendre garde de ne pas tomber enceintes pendant le traitement par Vidaza et, si elles ont déjà un enfant, elles doivent s'abstenir de lui donner le sein. Les hommes doivent eux aussi éviter de procréer.

A propos de MethylGene

MethylGene est une société biopharmaceutique ouverte qui se consacre à la découverte, à la mise au point et à la commercialisation de nouveaux agents pour le traitement du cancer. Notre plus important produit, le MGCD0103, est un inhibiteur d'HDAC isosélectif actif par voie orale, qui fait actuellement l'objet de plusieurs études cliniques sur le traitement des tumeurs solides ou hématologiques. Parmi celles-ci, trois essais de phase II et deux essais de phases I/II explorent les effets du MGCD0103 administré seul dans le premier cas, et en association avec Vidaza®, Gemzar® ou Taxotere® dans le second. La Société possède également le MGCD265, un inhibiteur de kinases actif par voie orale qui cible certains récepteurs à tyrosine kinase, à savoir c-Met, Tie-2, Ron et ceux du VEGF. En dehors du domaine de l'oncologie, MethylGene exploite plusieurs programmes précliniques qui touchent à des indications telles que les infections fongiques (traitement par le MGCD290 combiné avec les azoles) et la maladie de Huntington. La Société a aussi mis sur pied un programme d'inhibiteurs de sirtuines, pour la lutte contre le cancer. Nos partenaires pour le développement et la commercialisation comprennent Pharmion Corporation, Taiho Pharmaceutical et EnVivo Pharmaceuticals. Pour plus amples renseignements, visitez notre site Internet au http://www.methylgene.com.

A propos de Pharmion

Chef de file international en matière de produits oncologiques, Pharmion est une société pharmaceutique axée exclusivement sur l'acquisition, le développement et la commercialisation de produits novateurs aux Etats-Unis, en Europe et dans d'autres pays pour le traitement des patients souffrant d'affections hématologiques et de cancers. Pharmion offre un certain nombre de produits sur le marché, parmi lesquels figure le premier médicament épigénétique approuvé, Vidaza®, un agent de déméthylation de l'ADN. Pour plus amples renseignements sur Pharmion, visitez le site Internet de l'entreprise au www.pharmion.com.

Certains énoncés contenus dans le présent communiqué, sauf les énoncés relatifs à des faits qui peuvent être vérifiés de façon indépendante à la date des présentes, peuvent constituer des énoncés prospectifs. Ces énoncés, qui sont fondés sur les attentes actuelles de la direction de MethylGene, comportent de par leur nature plusieurs risques et incertitudes, connus et inconnus, dont bon nombre sont indépendants de la volonté de MethylGene. Ces risques et incertitudes pourraient faire en sorte que le rendement, les réalisations ou les résultats futurs diffèrent considérablement de ceux qui sont exprimés ou sous-entendus dans ces énoncés prospectifs. Ces réalisations, ce rendement ou ces résultats comprennent notamment ce qui suit : le moment de l'application de mesures réglementaires et leurs conséquences ; la poursuite des collaborations ; les répercussions de décisions unilatérales prises par nos collaborateurs et(ou) des stratégies mises en oeuvres par ceux-ci ; les résultats d'essais cliniques ; la possibilité de prouver la bioéquivalence entre divers composés sur le plan pharmacocinétique ; le moment du recrutement des participants ou de la fin des essais cliniques ; le succès, l'efficacité ou l'innocuité du MGCD0103, du MGCD265 ou du MGCD290 ; la capacité d'extrapoler, de formuler ou de fabriquer des quantités suffisantes, conformes aux BPF, de MGCD0103, de MGCD265 ou de MGCD290 à des fins cliniques ou commerciales ; le succès relatif ou l'échec du développement d'un composé ou d'un nouveau produit, notamment le MGCD0103, le MGCD265 ou le MGCD290, ainsi que de l'obtention de l'approbation des organismes de réglementation ou de l'acception du composé ou du nouveau produit par le marché.

Ces risques comprennent notamment l'incidence de la conjoncture économique générale et de la conjoncture économique dans le secteur pharmaceutique, les changements apportés à la réglementation des territoires dans lesquels MethylGene exerce des activités, la volatilité des marchés boursiers, les fluctuations des coûts, les attentes à l'égard de notre position en matière de propriété intellectuelle ainsi que notre capacité à protéger notre propriété intellectuelle et à exploiter notre entreprise sans enfreindre les droits de propriété intellectuelle de tiers, l'évolution de la concurrence, notamment les changements apportés au degré de soin pour les diverses indications auxquelles MethylGene participe et l'évolution de la concurrence résultant de regroupements, de même que d'autres risques, dont nous vous invitons instamment à prendre connaissance et qui sont décrits dans la notice annuelle de MethylGene pour l'exercice terminé le 31 décembre 2006, sous la rubrique "Facteurs de risque", dans le prospectus final déposé le 23 février 2007 ainsi que dans les autres documents de la société, consultables sur www.sedar.com. Par conséquent, les résultats réels futurs peuvent différer considérablement des résultats attendus qui sont exprimés dans les énoncés prospectifs. Les lecteurs ne devraient pas se fier indûment aux énoncés prospectifs inclus dans les présentes. Ces énoncés sont donnés uniquement en date des présentes et, sauf si la loi l'exige, MethylGene n'est pas tenue de les mettre à jour à la lumière de faits nouveaux, de circonstances nouvelles ou d'autres éléments.

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